Handlung

Sechs Jahre nachdem die Umbrella Corporation zerschlagen wurde, ist der aus Resident Evil 2 bekannte Leon Kennedy nun für die US-Regierung tätig. Er bekommt den Auftrag, Ashley Graham, die Tochter des US-Präsidenten, aus den Händen der Los-Illuminados-Sekte zu befreien, deren Aufenthaltsort in dem fiktiven Dorf Pueblo in Spanien vermutet wird. Im Laufe der Mission trifft Leon unter anderem auf Ada Wong, die ihm noch aus den Ereignissen aus Resident Evil 2 bekannt ist. Durch den spanischen Wissenschaftler Luis Sera erfährt Leon mehr über Los Illuminados und deren Plan, Menschen mittels des Las-Plagas-Parasiten zu kontrollieren; auch Ashley wird mit dem Parasiten infiziert.Gejagt von den infizierten Dorfbewohnern, können Ashley und Leon in das Schloss von Ramon Salazar entkommen, welches jedoch auch dem Kult gehört. Luis Sera wird vom Anführer der Los Illuminados, Osmund Saddler getötet. Ashley, in deren Körper sich der Parasit ausbreitet, läuft in Panik weg und wird von den Mitgliedern des Kultes wieder gefangengenommen. Leon besiegt Salazar und erfährt, dass Ashley in eine Forschungseinrichtung auf einer nahe gelegenen Insel gebracht wurde. Leon schafft es, einen Großteil der Los Illuminados zu besiegen und tötet auch seinen ehemaligen Kameraden Jack Krauser, der sich mit dem Las Plagas-Parasiten hat infizieren lassen.Nachdem dem Kampf mit Krauser trifft Leon während seiner Suche nach Ashley auf ein Monster, das Saddler nur als "Es" bezeichnet. Er kann auch dieses besiegen und findet Ashley letztendlich in einem unterirdischen Komplex auf der Insel und befreit sie. Sie flüchten und finden schließlich auch einen Weg, den Parasiten aus ihren Körpern zu entfernen. Bevor Leon seine Mission abschließen kann, muss er sich dem finalen Kampf gegen Saddler stellen, der durch den Parasiten zu einer gigantischen Kreatur mutiert ist. Der Kampf verläuft zunächst aussichtslos, doch mit Hilfe von Ada Wong, die einen Raketenwerfer einsetzt, kann Leon Saddler letztlich besiegen. Nach Ende des Kampf zwingt ihn Ada Wong, eine besondere Probe des Parasiten, welche Saddler bei sich trug, auszuhändigen bevor sie mit einem Helikopter fliehen kann. Leon und Ashley entkommen auf einem Jetski von der explodierenden Insel.