James P. "Sulley" Sullivan und sein bester Freund Mike Glotzkowski (im Original: Wazowski), ein haariger, blauer Hüne und ein giftgrüner Augapfel auf zwei Beinen, arbeiten zusammen in der Monster AG, einem Energielieferanten in Monstropolis.
Mike und Sulley beherrschen ihr Fach perfekt: das Erschrecken von menschlichen Kindern in der Nacht, um durch die markerschütternden Schreie Energie zu erzeugen, die in Behältern aufgefangen wird und der Energieversorgung von Monstropolis zugute kommt. Jedoch wird ein körperlicher Kontakt mit Menschen als gefährlich angesehen. "Kontaminierte" Monster müssen mit harter Dekontaminationsmaßnahme rechnen.
Gerade, als es so aussieht, als würden die beiden erneut den firmeninternen Rekord brechen, dringt durch ein unglückliches Ereignis eines dieser unglaublich gefährlichen Menschenkinder an der Seite von Sulley in Monstropolis ein. Mike und Sully versuchen, das Kind wieder los zu werden, ohne Aufmerksamkeit auf sich zu ziehen.