In Inu Yasha geht es im Wesentlichen um die Dreiecksbeziehung zwischen dem Halbdämon (jap.  Hanyo) Inu Yasha , der wiederbelebten Priesterin (Miko) Kikyo; und der japanischen Schülerin Kagome, welche die Reinkarnation von Kikyo; aus dem 21. Jahrhundert ist, sowie die Suche nach dem „Juwel der vier Seelen“ (jap. Shikon no Tama), mit dem Inu Yasha zu einem vollwertigen Dämon (jap. Yokai) werden will.

Begleitet werden Inu Yasha und Kagome von dem kleinen Fuchsdämon (Kitsune) Shippo der Dämonenjägerin (Yokai Taijiya) Sango, ihrer Dämonenkatze Kirara und dem buddhistischen Mönch (Hoshi) Miroku.

Gegenspieler dieser Gruppe sind unter anderem der Halbdämon Naraku, der ebenfalls hinter besagtem Juwel her ist. Er verwundete nicht nur Kikyo in der Gestalt von Inu Yasha tödlich, sondern zerstörte damit gleichzeitig auch die Liebe zwischen den beiden und brachte sie dazu, dass sie sich gegenseitig bekämpfen. Inu Yasha wurde durch Kikyos Pfeil an einen heiligen Baum in ewigen Schlaf gebannt.

Weitere Hauptfiguren sind der vollwertige Hundedämon Sesshoumaru, der nicht gut auf seinen halb dämonischen, halb menschlichen Halbbruder Inu Yasha zu sprechen ist, sowie oben genannte Kikyo die eine undurchsichtige Position einnimmt und immer wieder in der Serie auftaucht. Später kommt noch der Wolfsdämon Kouga hinzu, der sich unsterblich in Kagome verliebt und Inu Yasha loswerden möchte.